根据最新的统计数据，全球超过4.6亿人罹患中重度听力损失，其中，约50%的重度听力损失都是由遗传性因素导致的。目前，已发现超过120个基因与遗传性耳聋有关。近两年，由中国科学家主导、获得重大突破的耳聋基因治疗技术，主要就是针对这些遗传性因素导致的耳聋，展开研究和治疗。

大家都知道，目前已有的针对内耳疾病的治疗手段，存在明显的局限，耳聋群体对基因疗法的进展，充满了期待，同时，对这项治疗的长期有效性和安全性，也抱有极大的关注。

在我采访国内顶级耳科医生时，也问过他们对基因治疗的看法。其中，不少医生对基因治疗的安全性极为关注，认为应该对其安全性进行长期观察和追踪。

根据专业耳科文献报道，耳聋基因治疗的不安全性，主要来自耳部相关风险，如内耳感染、头晕耳鸣、淋巴漏等；还有全身系统性不良事件，比如过敏反应、免疫反应、肝肾功能损伤等。此外，还有一些其他潜在风险，如基因插入突变风险。

据权威耳科专家表示，在使用基因编辑技术进行耳聋基因治疗时，有可能会出现脱靶效应，就是基因编辑工具错误地对其他目标基因进行编辑，导致这些基因的功能异常，引发不可预测的不良后果，导致其他疾病的发生。

基因的过度表达和异位表达，也是基因治疗极可能遇到的风险。当基因疗法无法根据细胞的需要，准确调控基因的表达，而是过度表达，或者异位表达，就可能对细胞的正常功能产生干扰，甚至导致细胞异常增殖或分化，增加肿瘤发生的风险等。

相对于常规治疗，基因治疗是较新的技术，其长期安全性还没有完全明确，虽然目前的临床试验和动物实验显示了一定的安全性，但随着时间的推移，可能会出现一些潜在的、未被发现的不良反应，如基因整合导致的染色体不稳定、致癌风险增加等。

基因治疗导致的免疫反应，也是耳聋基因治疗将要面对的风险之一。

腺相关病毒（AAV）是目前最常用的基因治疗递送载体。虽然AAV的免疫原性通常低于其他病毒载体，但仍可能存在机体对其潜在免疫反应。

人体的免疫系统可能会将病毒载体当成外来抗原，从而引发免疫反应，产生针对病毒载体的抗体，导致免疫排斥，影响基因治疗的效果，甚至可能引发全身性的免疫炎症反应。

如在《自然医学》的临床试验中，除一名成年患者外，其余9名患者在注射后血液中均检测到AAV载体，但水平差异巨大，表明局部给药后存在不同程度的病毒全身暴露。

还需要注意的是，虽然AVV的免疫原性较低，但在重复给药或高剂量给药的情况下，也可能引起免疫反应，需要进一步优化免疫调节策略。

此外，接受基因治疗后，大多数人的血清中都存在抗AVV的抗体，可能降低治疗效果。临床试验中发现，部分患者在治疗前就存在较高滴度的抗AVV抗体。

除了免疫反应，过敏反应也是进行基因治疗需要关注的现象。患者可能对基因治疗药物中的某些成分，如病毒载体、基因表达产物等产生过敏反应，表现为皮疹、瘙痒、呼吸困难、过敏性休克等，严重过敏反应可能会危及生命。

· 感染：手术操作可能会破坏耳部的正常屏障，使细菌、病毒等病原体更容易侵入，引发内耳感染，如中耳炎、迷路炎等，导致耳部疼痛、发热、听力进一步下降等症状。

· 耳聋基因治疗通常采用内耳局部给药，如经圆窗膜注射。这种方式相对系统给药，不良事件风险较低，但也有一定的操作风险，如可能导致耳部局部的损伤、感染等。

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· 眩晕和耳鸣：内耳是维持人体平衡和感知声音的重要器官，基因治疗过程中，可能会对内耳的结构或功能产生影响，从而引起眩晕，使患者出现头晕、站立不稳、恶心、呕吐等症状，还可能导致耳鸣，表现为耳内出现持续或间歇性的嗡嗡声、鸣声等。

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· 淋巴漏：内耳的淋巴系统对于维持内耳的正常功能至关重要，手术可能会损伤淋巴管，导致淋巴液渗漏，影响内耳的生理平衡，进而影响听力和平衡功能。

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· 耳积水：可能由于手术创伤、炎症反应或其他原因，导致内耳淋巴液分泌和吸收失衡，出现耳积水，表现为耳部闷胀感、听力下降等。

结语：

对于广大听力损失患者而言，AAV基因治疗代表了一种全新的治疗范式——不再是简单的症状缓解，而是从根本上修复或保护内耳功能的治愈性疗法。这一技术的发展将为全球数百万听力损失患者带来重获听力的新希望。

尽管基因治疗现在还面临中和抗体、免疫反应、长期安全性等挑战，但这些挑战也为技术创新和临床研究提供了方向和动力。

参考资料：

中国眼耳鼻喉科杂志：诊疗方案|遗传性耳聋基因治疗专家共识(2023，上海)

实用医院临床杂志：【专家论坛】遗传性耳聋基因治疗临床指南本文来源2024年第21卷第2期

新华耳源性眩晕：遗传性耳聋基因治疗专家共识（2023，上海）

耳鼻咽喉资讯：【指南共识】遗传性耳聋基因治疗临床指南

生物世界：万字长文综述：详解遗传性耳聋基因治疗的进展、前景及挑战